赵高本为秦国宗室远亲，入秦宫为宦官(一说赵高为“宦官”乃后世曲解），任中车府令，兼行符玺令事。秦始皇死后，他与丞相李斯合谋伪造诏书，逼秦始皇长子扶苏自杀，另立始皇幼子胡亥为帝，是为秦二世并自任郎中令。他在任职期间独揽大权，结党营私，征役更加繁重，行政更加苛暴。公元前208年又设计害死李斯，继之为秦朝丞相。第二年他迫秦二世自杀，另立子婴。公元前207年被子婴杀掉，诛夷3族。
赵高本是秦国某位国君之后，他的父亲是秦王的远房本家，因为犯罪，被施刑，其母受牵连沦为奴婢，赵高弟兄数人世世卑贱。秦始皇听说他身强力大，又精通法律，便提拔他为中车府令掌皇帝车舆，还让他教自己的少子胡亥判案断狱。由于赵高善于观言察色、逢迎献媚，因而很快就博得了秦始皇和公子胡亥的赏识和信任。有一次，赵高犯下重罪，蒙毅不敢阿法，要按律处他死刑，秦始皇却赦免了他并复其原职，由此不难看出秦始皇对赵高的偏爱，可他万万没有想到，就是这位在自己眼中“敏于事”的宠臣，日后会成为断送大秦江山的祸首。
秦始皇37年(公元前210年)10月，年逾半百的始皇在第5次出巡的途中病倒了。虽然他一生都在寻求着长生不老的秘方且“恶言死”，但仍然无法抗拒生命的自然运作规律。随着病势一天天加重，秦始皇深知自己的大限已到，当务之急是赶快确定立储之事。当下始皇不再犹豫，召来兼管着皇帝符玺和发布命令诸事的赵高，让他代拟一道诏书给长子扶苏。时扶苏正监军在上郡(今陕西榆林东南)，始皇命他将军事托付给蒙恬，赶回咸阳主持丧事。这实际上已确认了他继承者的身份。诏书封好后，始皇吩咐赵高火速派使者发出，岂料老奸巨猾的赵高假意允诺着，暗中却扣压了遗诏。赵高径直找到李斯，有恃无恐地对他坦言：“皇上驾崩一事，外人无从知道，给大公子扶苏的诏书及符玺也在我那里，定谁为太子，全在丞相与高一句话，丞相看着办吧!”
李斯大惊，听出了他想篡诏改立的意图，当下断然拒绝。赵高是何等奸滑之人，他装出十分关心的样子，进一步试探道：“丞相是个聪明人，其中的厉害关系恐怕比高看得更清楚。大公子一旦即位，丞相之职必定落人蒙恬之手，到时候，你还能得善终吗？胡亥公子慈仁敦厚，实乃立嗣的最佳人选，希望丞相仔细度量度量。”
李斯此刻已心乱如麻，他太懂得失宠之臣是什么滋味了！而且，这也是他最害怕见到的。“万念私为首”，李斯当然也不例外。经过激烈的思想斗争，他终于向赵高妥协，仰天长叹一声，滴下泪来：“遭遇乱世，也只能以保身为重了！”赵高知计已成，欣喜若狂，马上与李斯合谋，假托始皇之命，立胡亥为太子；又另外炮制一份诏书送往上郡，以“不忠不孝”的罪名赐扶苏与蒙恬自裁。
扶苏接到诏书后，如晴天霹雳，肝胆俱裂。扶苏一向仁孝，哪里还去想是真是假，悲伤地说：“君要臣死，父要子亡，还有什么好请求的呢？”言罢挥剑自杀。蒙恬不肯不明不白地就死，使者便将他囚禁在阳周（今陕西子长县北），兵权移交给副将王离，又安排李斯的亲信为护军，这才回去复命。
赵高见障碍已除，建议胡亥赶快回去继承皇位。由于气候炎热，始皇的尸体已开始腐烂，一阵阵恶臭从车中传出。为掩人耳目，赵高便命人买来大批鲍鱼将臭味盖住，一行人浩浩荡荡回到了咸阳，这才发丧，公告天下，不久举行了空前隆重的葬礼。太子胡亥称帝，是为秦二世。赵高官被封郎中令，成为了胡亥最亲信的决策者。从此以后，这对暴君奸臣便在一起制造出了一幕又一幕令人发指的惨剧。貌似强大的秦王朝，也由此分崩离析。
胡亥登上皇位不久，就开始追求起穷奢极欲的生活来。为了显示皇帝的威仪，即位第1年（公元前209年）的春天，他就仿效始皇的排场沿着东线出巡，一直到达海边。又南下会稽，最后由辽东返回。此外，他还大修阿房宫，征召5万名精壮之士屯卫咸阳，并收集天下奇花异草、珍禽奇兽供自己玩乐，以致于“咸阳300里内不得食其谷”。胡亥对赵高早已深信不疑，将生杀大权一并交付给他。一时间，咸阳城内腥风血雨，魂号鬼哭，开始了惨无人道的屠杀。
赵高第一个开刀的就是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前颇受重用，屡建奇功，在朝中也权高位尊，因此是赵高平生最忌之人。他“日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之”。胡亥的叔父知道了赵高欲杀蒙氏兄弟，赶忙进宫劝阻二世，认为诛杀忠臣乃亡国之举。无奈，利令智昏的胡亥根本听不进去，以“先帝欲立太子而蒙毅阻拦，实属危害社稷之举”的罪名，迫蒙毅自杀。随即赵高又遣使阳周追逼蒙恬，蒙恬悲愤难当，大声疾呼：“我何罪之有，无过而死乎？”遂吞药自尽。可怜一代名将战无敌手，没有捐躯疆场，却惨死于卑劣的小人之手。
昏庸无知的胡亥乐得把朝野大事交给赵高代理，于是不再上朝，一味寻欢作乐，决断之权大部落到了赵高的手中。随着权力的扩大，赵高的野心也不断地膨胀。他不再满足于只做一名郎中令，而将眼光转向了一人之下、万人之上的丞相之位。因此，除掉李斯在他的心目中显得日益迫切。公元前208年7月，经过一系列精心策划，李斯的罪名终于被赵高罗织而成，再也无法改变了。奔赴腰斩刑场的李斯，悔恨交加却为时晚矣。
当时的秦朝已是危机四伏，自秦始皇以来的暴政到了胡亥之世更加变本加厉。“税民深者为明吏”，“杀人众者为忠臣”。沉重的徭役赋税和残酷的苛政刑法，使人民苦不堪言；6国的旧贵族们也日夜谋划着复辟江山。各种复杂的矛盾交织在一起，终于点燃了反秦的熊熊烈火。农民领袖陈胜、吴广首先在大泽乡(今安徽宿县东南刘村集)揭竿而起；旧贵族的势力也很活跃，他们纷纷招兵买马，企图利用农民力量达到复辟目的；秦朝的小官吏如刘邦等人，由于不满秦的统治，也加入了起义的队伍。虽然他们心怀各异，但由于眼前利益一致，因此很快就形成了一股强大的力量，所向披靡，极大地震撼着秦朝的根基。
李斯死后，赵高名正言顺地当上了丞相，事无大小，都完全由他决断。一天，赵高趁群臣朝贺之时，命人牵来一头鹿献给胡亥，说：“臣进献一马供陛下赏玩。”胡亥虽然糊涂，但是鹿是马还是分得清。他失声笑道：“丞相错了，这明明是头鹿，怎么说是马呢？” 赵高板起脸，一本正经地问左右大臣；“你们说这是鹿还是马？”围观的人，有的慑于赵高的淫威，缄默不语；有的惯于奉承，忙说是马；有的弄不清赵高的意图，说了真话。胡亥见众口不一，以为自己是冲撞了神灵，才会认马为鹿，遂召太卜算卦，太卜道：“陛下祭祀时没有斋戒沐浴，故至于此。”胡亥信以为真，便在赵高的安排下，打着斋戒的幌子，躲进上林苑游猎去了。秦二世一走，赵高便将那些敢于说“鹿”的人纷纷正法。
公元前207年，赵高秘密与弟弟赵成和女婿阎乐商议对策，制定了弑君政变的计划：由咸阳令阎乐率领手下士兵假称抓捕盗贼，直闯胡亥的行宫，最后胡亥抽剑自刎，死在最宠信的奸臣赵高之手。
子婴早在当公子期间，就已耳闻目睹了赵高的种种罪行。现在被赵高推上王位，知道自己不过乃是一个傀儡而已。子婴不愿再重蹈胡亥的覆辙，便与自己的贴身宦官韩谈商定了斩除赵高的计划。
原来赵高要子婴斋戒5日后正式即王位。等到期限到了，赵高便派人来请子婴接受王印，正式登基。可子婴推说有病，不肯前往。赵高无奈，只得亲自去请。等赵高一到，宦官韩谈眼疾手快，一刀就将他砍死了。子婴随即召群臣进宫，历数了赵高的罪孽，并夷其3族（父族、母族、妻族）。
